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专业知识传递:临床试验记录和资料管理(一)
发布时间:2020-03-04    浏览次数:906    发布者:翰博瑞强(上海)医药科技有限公司


在药品研究开发过程中,各阶段的“ 产品”就是各种数据和资料,以及依此而做出的药品的生产工艺、质量可控性、安全性和有效性的评价结果。无论GLP还是GCP的宗旨都是要保证这些数据或资料的质量,即真实、完整、准确、可靠,因此GLP和GCP均要求对每项操作、每项工作、每项数据等都要及时而准确地做好书面记录。只有存在记录,才能证明相关行为发生过,才能在发生任何问题时追根溯源,也才能证明研究工作是严格按照有关法规及研究方案进行的。所以说,药品研究资料的记录、保存和归档对整个药品研究工作是极其重要的,对临床试验也不例外。

鉴于药品审评和注册主要依据申请人所提供的各种书面资料,那么这些资料的真实、可靠性直接关系到上市药品的安全性、有效性和质量可控性。而且,多年来,在药品注册资料中的弄虚作假现象总是屡禁不止,因此,我国药品监督管理部门越来越重视对注册资料所基于的原始资料的真实性、完整性的监管。SFDA在2007年7 月发布的 《药品注册管理办法》第 16条明确规定:“药品注册过程中,药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查,以及批准上市前的生产现场检查,以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。”第23条规定:“药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度,并保证所有试验数据和资料的真实性。”

药物临床试验记录和资料的管理是GCP的重要内容,包括制订、审核、批准、执行、记录、核査、归档和保存等方面。在前面章节已介绍了文件资料的制订、审核、批准和执行,本章首先介绍对药物研究记录的一般要求,然后重点介绍对临床试验文件、资料的记录、保存和归档的要求。

1 . 药物研究资料的范围



药物研究资料一般包括两大类的内容。

第一大类是各项研究工作的依据性文件或资料。《药物临床试验管理规范》(GCP) 要求每个研究项目的各项工作和每个行为都要依据预先制订并获得有关方面确认、审核或批准的书面文件,例如研究或试验委托协议、临床研究批文、伦理委员会批准文件、研究或试验方案、标准操作规程(standard operation procedure, SOP) 及研究者手册等进行。

第二大类是各项实验或试验工作中产生的记录性文件。这些记录性文件既包括实验或试验开展过程中的各项工作和行为的记录,例如,受试者知情同意书、原材料或试剂采购证明、实验仪器或设备使用、校准、维护记录、原始数据的监查、稽查或核査记录、试验或对照药品的管理记录等,也包括在试验过程中产生的各种数据、图谱、图片资料或实验记录,例如病人原始病历、病例报告表、受试者或实验动物的各种生化、生理或病理检验、化验结果等原始资料、不良事件记录及报告等。

研究资料既包括原始文件(source document) 也包括二级文件(secondary document)。原始文件系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料,包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。例如临床研究中的受试者的原始病历、受试者日记、原始化验单、药方发药记录、由仪器自动生成的各种影像学检测报告或图谱资料等。而二级文件则是指根据原始文件中记录的原始数据,通过整理、综合、统计分析、数据处理等产生的文件或资料,例如临床试验的统计分析报告、临床试验总结报告等。

2. 对药物硏究记录的一般要求


药物研究的记录是指在药物研究过程中,应用实验、观察、调査或资料分析等方法,根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等文件资料。对药物研究记录的基本要求是:原始、真实、及时、准确、完整、规范。临床试验作为药物研究开发阶段的重要环节,其数据和资料的收集和管理也必须遵循这些一般要求。

2.1 原始性

所有的原始记录都必须具备原始性(aboriginality)。研究记录的原始性是指一旦在实验的观察地点即地、即时记录下某种发现或数据,记录文件的内容和格式应当严格保持实验现场记录的原貌,无论在文件的内涵,还是外在风格上均不能再做任何的改变。举例来说,在药品研究中,一般情况下应当避免用只张片纸来记录原始数据,但是真正发生这种情况时,无论所用纸张质地如何、是否正式,也应当作为原始记录来保存。例如,一位研究者正在餐厅吃饭时,突然接到所主管的一名受试者向其讲述服药后的异常感觉。研究者可能随手将受试者讲述的情况记录在一张烟盒纸的背面,那么该烟盒纸就是病人不良事件的原始记录,应作为原始资料归档。即使事后将其内容转抄到正规的记录表中,记录表中的数据也不能算作原始记录。

2.2 真实性

真实性(authenticity)是指对实验资料的内容、数据和背景信息在进行核准、核査后,确认其与原始文件中记录的数据完全一致。真实性是保证实验结果、科学可靠的必备前提。在任何情况下,无论出于何种目的都不得伪造、编造数据,也不得随意删除、修改或增减数据。如事后发现笔误,确需更正数据时不得涂改、涂黑,或重新抄写,而是采取“杠改” 的方式,即在需更改的数据上划一条斜线,保持更改前的记录可辨认,然后在右上方写上正确的数据,并应由更改人签字和注明更改时间及原因。

为了保证研究记录的真实性,每次实验结束后,均应由实验负责人和记录人在记录后签名,课题负责人或上一级研究人员要定期检査研究记录,并签署检查意见。必要时还应增加复核环节。原始数据核准(source data verification)是保证实验数据真实性的重要手段。《药物非临床研究质量管理规范》(Good Laboratory Practice, GLP)和 《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice, GCP中均增加了第三方对实验资料的复核环节。

GLP规定:非临床安全性评价实验资料均应接受机构质量保证部门的核查;

GCP规定:临床试验的研究资料均应经过监査员(monitor)的核査。

2.3 及时性

对实验过程中的各项行为、发现和观察都应当及时做好记录。及时性是准确性、完整性的保证。事后补记的数据往往会对其真实、完整性产生不利的影响,增加出错的机会。因此,应当杜绝任何事后写回忆录的习惯。而且,实验数据应当在实验现场记录。笔者在所从事的实际工作中,经常发现有些研究人员习惯将研究记录本放在办公室内,而不是进行实验的场所。他们会靠两种方法来完成记录:一种是靠大脑记忆实验现象或数据,另一种是先将数据临时写在一片纸上,回到办公室后再凭记忆或将纸片上的内容转抄到研究记录本上。这两种做法都不妥。实际上,大多数人的大脑对实验数据的临时记忆能力是很不可靠的,而采取转抄的方法不光增加了出错的机会,同时也破坏了研究记录的原始性。

2.4 完整性

研究记录的完整性(integrality)包括两方面的含义。一方面是指所有的记录必须如实记录,既不夸大也不缩小,更不能为了顺利通过新药审评,有意地隐瞒那些虽不利但却是客观存在的发现,例如不良反应、安全性问题等。另一方面的意思是记录的信息要尽可能全面,一项单独的实验记录应当包括下列必要的内容:




? 实验名称:每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称,需保密的课题可用代号。

? 实验设计或方案:实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项研究记录的前面应有一份详细的实验设计或方案,并由设计者和(或)审批者签名。

? 实验时间:每次实验须按日期顺序准确记录实验日期和时间,实验时间应准确到分钟。

? 实验材料:例如受试样品(血样、尿样等)和对照品的来源、批号及效期;其他实验材料的来源和编号或批号;实验仪器设备名称、型号;主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期;自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化,应在相应的研究记录中加以说明。

? 实验环境:根据实验的具体要求,对环境条件敏感的实验,应记录当天的天气情况和实验的环境条件,例如光照度、通风情况、洁净度、温度及湿度等。

? 实验方法:常规实验方法应在首次研究记录时注明方法来源,并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。

? 实验过程:应详细记录研究过程中的操作、观察到的现象、异常现象的处理及其产生原因、影响因素的分析等。

? 实验结果:准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。

? 结果分析:每次或每项实验结果应做必要的数据处理和分析,并有明确的文字小结。

? 实验人员:应记录所有参加实验的人员。实验人员和复核人员应在记录上签字并署时间。


2.5 规范性

研究记录的规范性(standardization)是指研究记录在记录形式上和方法上要规范、标准、方便归档和管理。主要包括下列要求:




? 采用统一的记录纸。一般使用本研究机构统一专用的带有页码编号的研究记录本或科技档案专用纸。临床研究用病历报告表可由申办者设计,也可由申办者和研究者共同设计后统一印制。

? 研究记录本或记录纸应保持完整,不得缺页或挖补。如有缺、漏页,应详细说明原因。

? 研究记录的书写要规范。必须用钢笔或签字笔填写,不得使用铅笔填写,一般也不使用圆珠笔(无碳复写纸例外)。

? 研究记录用字用语要规范,字迹要工整、清晰。常用的外文缩写应符合规范,首次出现时必须用中文加以注释。研究记录中属外文译文者应注明其外文原词。研究记录应使用规范的专业术语,计量单位应采用国际标准计量单位且前后保持一致,有效数字的取舍应符合实验要求。

? 计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料,临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上,并注明实验日期和时间;不宜粘贴的,可另行整理装订成册并加以编号,同时在记录本相应处注明,以便査对。

? 实验图片、照片应粘贴在研究记录的相应位置上,底片装在统一制作的底片袋内,编号后另行保存。用热敏纸打印的研究记录,须同时保留其复印件。

? 研究记录在正式归档之前应妥善保存,避免水浸、墨污、卷边,保持整洁、完好、无破损、不丢失。

文章摘自《药物临床试验与GCP实用指南》